Il trattamento antenatale con Sildenafil attenua l’ipertensione polmonare nell’ernia diaframmatica congenita sperimentale


L’ipoplasia polmonare e l’ipertensione polmonare persistente del neonato limitano la sopravvivenza nell’ernia diaframmatica congenita.
A differenza di altre malattie che portano a ipertensione polmonare persistente del neonato, i neonati con ernia diaframmatica congenita sono refrattari all’inalazione di Ossido Nitrico.

L’Ossido Nitrico media la vasodilatazione polmonare alla nascita in parte attraverso la produzione di GMP ciclico.
La fosfodiesterasi di tipo 5 ( PDE-5) limita gli effetti dell’Ossido Nitrico inattivando il GMP ciclico.

A causa del limitato successo nella gestione post-natale dell’ernia diaframmatica congenita, è stato ipotizzato che l’inibizione antenatale della fosfodiesterasi di tipo 5 potrebbe attenuare il rimodellamento arterioso polmonare nell’ernia diaframmatica congenita sperimentale indotta da Nitrofene.

La somministrazione di Nitrofene al giorno embrionale 9.5 in ratti gravidi ha portato a una riduzione del 60% nell’incidenza di ernia diaframmatica congenita nella discendenza, con caratteristiche osservate anche nell’ernia diaframmatica congenita umana, incluse anomalie strutturali ( ipoplasia polmonare, diminuzione della densità vascolare polmonare, rimodellamento dell’arteria polmonare, ipertrofia ventricolare destra ) e anomalie funzionali ( diminuzione del rilassamento dell’arteria polmonare in risposta al donatore di Ossido Nitrico, 2-(N,N-dietilamino)-diazenolato-2-ossido ).

Il Sildenafil somministrato in fase antenatale a ratti gravidi dal giorno embrionale 11.5 al giorno 20.5 ha attraversato la placenta, aumentato il GMP ciclico polmonare fetale e ha diminuito l’espressione di fosfodiesterasi di tipo 5 attiva.

Sildenafil antenatale ha migliorato la struttura polmonare, aumentato la densità delle strutture vascolari polmonari, ridotto l’ipertrofia ventricolare destra e ha migliorato il rilasciamento arterioso polmonare postnatale indotto dal donatore di Ossido Nitrico.

Questo è risultato associato ad aumento dell’espressione di ossido nitrico sintasi endoteliale polmonare e l’espressione di VEGF ( fattore di crescita endoteliale vascolare ).

Sildenafil antenatale non ha mostrato effetti avversi sulla struttura/funzione della retina e sullo sviluppo cerebrale.

In conclusione, la somministrazione antenatale di Sildenafil ha migliorato le caratteristiche patologiche dell’ipertensione polmonare persistente del neonato nell’ernia diaframmatica congenita sperimentale, e non ha alterato lo sviluppo di altri organi che esprimono fosfodiesterasi di tipo 5.
Data l’alta mortalità / morbilità dell’ernia diaframmatica congenita, il beneficio potenziale dell’inibizione prenatale della fosfodiesterasi di tipo 5 nel miglioramento dell’esito per neonati con ernia diaframmatica congenita necessita di ulteriori studi di approfondimento. ( Xagena2011 )

Luong C et al, Circulation 2011; 123: 2120-2131


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